Erhöht Dienogest das Risiko für erneute Endometriose Operationen?

In den letzten Tagen sorgte eine Studie [2] für Aufregung in der Endometriose-Community. Die Webseite endonews.org titelte „Dienogest treatment increases the risk of Endometriosis reoperation rate“. Bereits der Titel suggeriert, dass eine koreanische Studie belegt, dass die Nutzung von Dienogest das Risiko für erneute Operationen erhöht.

Auf der Webseite und in der Endometriose Community wurden hier schnelle Schlüsse gezogen und wir schauen nun mit euch gemeinsam, was diese Studie wirklich aussagt.

Kurz und Knapp

  • Die Seite endonews.org hat einen Artikel mit falscher Interpretation in der Überschrift erstellt
  • Die beschriebene Studie hat nur eine sehr beschränkte Aussagekraft
  • In der dort untersuchten Dienogest Gruppe traten mehr Re-Operationen auf als in der Gruppe, die kein Dienogest erhielt, ABER
  • Die koreanische Studie war retrospektiv und hat dadurch viele unbekannte Einflussfaktoren, daher ist die Kausalität ist nicht nachvollziehbar
  • Erhöhtes Aufkommen von Operationen trat bei Frauen auf, die Dienogest über 9 Monate nach Ende der GnRH Therapie bekamen, nicht bei denen die es früher bekamen
  • Es ist z.B. denkbar, dass eher die Frauen Dienogest deutlich nach GnRH Analoga Therapie erhalten haben, die wieder unter stärkeren Endometriose-Symptomen litten; und natürlich lassen sich Betroffene mit stärkeren Symptomen grundsätzlich auch häufiger operieren (siehe Abschnitt „Von Haien und Eiscreme“), bzw. das Rezidiv könnte auch der Auslöser der Dienogest Therapie gewesen sein.
  • Es gibt aussagekräftige Studien, die die Wirkung von Dienogest belegen, diese sind auch in den deutschen Leitlinien inkludiert
  • GnRH Analoga werden in Deutschland mittlerweile weniger häufig eingesetzt, das war aber Einschlusskriterium dieser Studie
  • mehr Forschung ist natürlich immer von Nöten!
  • Du solltest definitv nicht ohne Rücksprache mit deinem Arzt Dienogest absetzen! Bei Hormonen sollten immer Nebenwirkung und Nutzen individuell betrachtet werden.

Worum geht es in der Studie?

Koreanische Wissenschaftler der Inje University und der Kyungpook National University werteten Daten der koreanischen Krankenkasse aus.

Sie untersuchten dabei Personen mit folgenden Merkmalen:

  • Endometriose irgendeiner Art hatten (also inkl. Adenomyose, Endometriom, alle Lagen etc.)
  • Mindestens eine Operation hatten
  • Eine GnRH Analoga Therapie erhalten hatten
  • Zwischen 2013 und 2017 versichert waren (2013 kam Dienogest dort auf den Markt)

Es gab zwei Gruppen:

  • Dienogest: Diese Frauen hatten irgendwann nach der GnRH Analoga Therapie eine Dienogest Therapie erhalten
  • Kein Dienogest: Diese Frauen hatten kein Dienogest bekommen

In der Gruppe der Frauen, die im Verlauf der Beobachtung Dienogest nahmen, gab es mehr erneute Operationen.

Das was nun natürlich alle interessiert ist –  kann man daraus schließen, dass eine Einnahme von Dienogest das Risiko einer erneuten Operation erhöht?

Von Haien und Eiscreme

Auf den ersten Blick fällt auf, dass es sich um eine retrospektive Studie handelt. Das heißt, die Forscher nahmen Daten aus der Vergangenheit und werteten sie aus. Klingt erstmal logisch und unproblematisch. Doch wenn man isolierte Daten aus der Vergangenheit nimmt, hat man keine Möglichkeit, alle Einflussfaktoren mitzubestimmen, die wichtig sind.

Um das genauer zu erklären, hier ein Beispiel:

Würde man sich zum Beispiel Daten der Stadt Sydney anschauen und die Rate an Haibissen mit dem konsumierten Speiseeis vergleichen, dann würde man ggf. feststellen, dass in Zeiten mit mehr Eiskonsum auch mehr Haibisse stattfanden. Vielleicht sogar, dass Personen eher an Tagen von Haien gebissen wurden, an denen sie selber mehr Eis gegessen haben.

Würdest du daraus den Schluss ziehen, dass Eiscreme ein höheres Risiko für Haibisse beinhaltet? Sollten wir kein Eis mehr essen, weil das eine Art Gewürz für den Haisnack ist, dem die Haie nicht widerstehen können?

Eher nicht, oder?

Während es vielleicht wahr ist, dass Haibisse häufiger sind, wenn viel Eis gegessen wird, kann man aus diesen Informationen nicht ablesen, dass das Eis der Grund für die Haibisse ist. Theoretisch würde es zu den Daten passen, aber ist es wirklich so?

Es ist in diesem Beispiel naheliegender, dass aufgrund der warmen Temperaturen mehr Eis gegessen wird und mehr Surfer im Wasser sind, bzw. die Surfer mehr surfen und den Haien nahe kommen und auch mehr Eis essen, weil Sommer ist.

Man darf aus zurückschauenden, retrospektiven, Studien also keine Schlüsse darüber ziehen, welcher Aspekt den anderen ausgelöst hat. Man kann nur sagen, was gleichzeitig in dieser speziellen Gruppe passiert ist. Warum, das kann man nur vermuten und Theorien aufstellen.

Aus retrospektiven Daten kann man also keine Kausalitäten ableiten. Man kann nicht sagen, die erneuten Operationen kamen, weil die Leute Dienogest genommen haben oder, dass Dienogest das Risiko für eine erneute Operation erhöht. Rein vom Aufbau der Studie her, ist diese Aussage nicht ableitbar und schon gar nicht bewiesen.

Sondern man kann sagen, die Leute, die Dienogest genommen haben, sind auch häufiger operiert worden. Aber lag das am Dienogest? Oder gibt es auch hier einen Zusammenhang, wie das Wetter im Hai und Eis Beispiel? Einen Grund, warum die Frauen Dienogest genommen haben UND erneut operiert wurden? Was von beidem stimmt und wie der Zusammenhang ist, kann aus der Studie nicht geschlossen werden.

Wenn wir uns die Daten genauer anschauen, können wir aber etwas vermuten, das mehr Sinn macht als ein direkter Zusammenhang. Ein indirekter Zusammenhang. Wir müssen den Sommer aus dem Hai und Eis Beispiel finden.

Deep Dive in die Daten und eine Theorie – warum nehmen die Frauen Dienogest?

Wenn wir uns die Daten genau anschauen, merken wir, dass die Frauen nicht alle zum gleichen Zeitpunkt Dienogest eingenommen haben. Im Mittel war es 100 Tage nach der GnRH Analoga Therapie. Manche starteten direkt, andere erst nach 6, 12 oder mehr Monaten nach Abschluss der GnRH Analoga Therapie.

Aus der klinischen Perspektive naheliegend ist, dass man Dienogest entweder direkt als Vorbeugung eines Rückfalls (Rezidivprophylaxe) verschreibt oder aber wenn erneute Symptome auftreten.

Es ist also anzunehmen, dass die erneute Verschreibung von Dienogest aus einem von drei Gründen erfolgte:

  1. Es war Teil der Standardtherapie: Die Verordnung würde dann direkt nach der GnRH Analoga Therapie stattfinden
  2. Es lag ein erhöhtes Rezidivrisiko vor: Die Verordnung würde dann direkt nach der GnRH Analoga Therapie stattfinden
  3. Es traten wieder Symptome auf: Die Verordnung würde erst bei Auftreten von Symptomen, also bei einem Rezidiv und damit eher später, nach mehreren (eher >6) Monaten oder über einem Jahr durchgeführt.

Grund 2 oder 3 würden für sich genommen schon einmal für ein erhöhtes Reoperationsrisiko sprechen, dem man ja mit dem Dienogest entgegentreten möchte.

Schaut man sich die Daten genau an, sieht man folgendes:

  1. Frauen, die Dienogest innerhalb der ersten 9 Monate nach GnRH Analoga Gabe erhielten (also wahrscheinlich Grund 1 oder 2) hatten nicht mehr, sondern eher weniger häufig oder gleichhäufig eine erneute Operation
  2. Nur die Frauen, die Dienogest 9 Monate nach Abschluss der GnRH Analoga Therapie oder noch später erhielten, hatten deutlich mehr Operationen (signifikant höhere Hazard Ratio) als die Frauen ohne Dienogest.

Hier würde ich denken, könnte es nahe liegen, dass dies Frauen waren, die das Dienogest bekamen, weil sie wieder Symptome hatten. Wenn diese durch das Dienogest nicht ausreichend behandelt wurden, müssten diese dann wieder operiert werden.

Das ist eine Theorie – endgültig herauslesen, warum diese Frauen eher operiert wurden, kann man nicht.

Andere Limitationen der Studie

Die Verfasser der Studie zeigen weitere Limitationen selber auf:

  • Symptome, Grund der Operation, andere Faktoren wie Symptome, Nutzung anderer Verhütungsmittel (!), Schwangerschaften, ausführliche Informationen über die OP und einiges mehr konnten nicht ermittelt werden. Der Einfluss dieser Faktoren bleibt also außen vor.
  • Es wurden nur Frauen nach GnRH Analoga Therapie betrachtet. Hier ist zu sagen, dass diese Therapie in Deutschland nur noch wenig durchgeführt wird
  • Frauen mit Dienogest sind vielleicht häufiger zum Arzt gegangen und daher eher operiert worden
  • Auch die Einnahmedauer von Dienogest war unterschiedlich, häufig wurde dies nur für einige Monate genommen

Ist die Studie also schlecht?

Retrospektive Studien sind ein wichtiger Teil der Forschung, da sie interessante Korrelationen aufdecken und so Hinweise für weitere – dann geplante und prospektive Studien – liefern.

Die Studie hat ihre Limitationen und Fehler, aber sie hat trotzdem ihre Daseinsberechtigung und wurde in einem Peer-Reviewed Paper gedruckt, weil es ein Baustein zur Entwicklung weiterer Theorien ist. So diskutieren die Autoren zum Beispiel aus den Daten heraus, wann ein sinnvoller Zeitpunkt zum Einsatz von Dienogest nach GnRH Analoga sein könnte und wann es vielleicht nicht sinnvoll sein könnte. Somit können dann sie oder andere Forscher eine prospektive Studie dazu planen.

Wie müsste eine Studie aussehen, um den Zusammenhang zwischen Dienogest und der Reoperation zu untersuchen?

Wenn wir jetzt wirklich wissen wollten, ob Dienogest vor Rezidiven nach Operation oder nach GnRH Analoga schützt, wie müsste man diese Studie aufbauen?

Um wirklich einen Nachweis zu erbringen – man nennt das konfirmatorische Untersuchung – sollte eine Studie die folgenden Merkmale haben:

  1. Prospektiv: Die Studie sollte geplant werden, bevor die Daten erhoben werden. So kann man alle Einflussfaktoren im Voraus bestimmen und gegen ihren Einfluss vorgehen. So kann man wirklich gleiche Behandlung zwischen den Gruppen sicherstellen.
  2. Definition der Behandlung:
    1. Wann soll Dienogest gegeben werden: Um eine sinnvolle Aussage zu haben, sollte Dienogest an einem bestimmten Punkt gegeben werden. Immer wenn Symptome auftreten? Oder direkt nach der GnRH Analoga Gabe bzw. OP? Dieser spezielle Fall wird dann betrachtet.
  3. Definition der Gruppen: Ausschluss von bestimmten anderen Einflussfaktoren
  4. Randomisiert kontrollieren: Am wenigsten Verzerrungen bekommt man, wenn zufällig entschieden wird, wer die Medikation bekommt und wer in der Kontrollgruppe ist.
  5. Verblindung: Noch mehr Verzerrung wird entfernt, wenn die andere Gruppe eine Placebo-Pille, also eine ohne Wirkstoff, erhält.

Zusammenfassend kann man sagen – um genau zu zeigen, ob Dienogest die Ursache für eine geringere oder höhere Rate an erneuten Operationen ist – man muss versuchen, so viele andere Einflussfaktoren aus der Untersuchung zwischen den Gruppen zu entfernen oder anzugleichen.

Das ist bei retrospektiven Studien schlichtweg nicht möglich und daher ist die Aussage immer begrenzt – wie bei den Haien und der Eiscreme.

Es ist daher immer wichtig, bei den Berichten über so eine Studie in der Vergangenheit zu sprechen und die Aussagen auf die spezielle Gruppe zu beziehen. Verallgemeinerungen sind normalerweise nicht möglich.

Aussagen anderer Studien und Leitlinie zu Dienogest

Bei der Beurteilung von Studien darf man sie zudem nicht einzeln betrachten, sondern natürlich gemeinsam mit allen anderen Studien. Wie passt das alles zusammen?

Beispielsweise ergab eine randomisierte, kontrollierte Studie, dass Dienogest das Risiko für eine erneute Operation gleich viel senkt wie GnRH Analoga[3]. Es konnte also ein Schutz vor erneuten Operationen gezeigt werden. Die in der koreanischen Studie betrachtete Gabe nach GnRH Analoga findet in Deutschland zudem selten statt, da GnRH Analoga Therapie der zweiten Wahl und Dienogest Therapie der ersten Wahl ist. In Deutschland ist die Reihenfolge meist also andersherum, Dienogest wird direkt eingesetzt, sodass die Aussage der koreanischen Studie für Deutschland sehr limitiert ist.

In einer Meta-Analyse zum Rezidivrisiko (eine strukturierte Bewertung und Analyse von vorhandenen qualitativ guten Studien) kam 2020 zu dem Schluss, dass Dienogest das Risiko einer erneuten Endometriose-Operation signifikant verringert [4].

Die Leitlinie Diagnostik und Therapie der Endometriose [1] empfiehlt aufgrund der aktuellen Studienlage für Deutschland den Einsatz von Dienogest zur Symptomkontrolle und Rezidivprophylaxe. Alternativen sind je nach Situation andere Gestagene und kombinierte Pillen. Die genaue Auswahl sollte immer individuell mit dem Arzt besprochen werden.

Schlüsse, die aus der Studie [2] gezogen werden sollten sind:

  1. In einer koreanischen Gruppe von Frauen wurden die Frauen, die 9 Monate oder später nach GnRH Analoga Therapie Dienogest erhielten, häufiger operiert als die Frauen, die es direkt erhielten oder die Frauen, die kein Dienogest erhielten. Dies war unabhängig vom Ort der Endometriose der Fall. Warum das Dienogest verordnet wurde, Symptome und andere Einflussfaktoren sind nicht bekannt.
  2. Ob dies in einem direkten Ursache-Wirkung-Verhältnis zueinander steht, ist nicht bekannt und kann aus der Studie nicht geschlossen werden.
  3. Dienogest hat in anderen Studien einen schützenden Effekt vor Symptomen und erneuten Operationen gezeigt.
  4. Weitere Forschung im Bereich der Endometriose und des Dienogest Therapie sind notwendig!

Hormontherapie ist immer etwas, das individuell mit dem Arzt abgesprochen werden sollte. Auch wenn die Literatur und Leitlinien sagen, dass Dienogest je nach Situation erste Wahl ist, sollte über Nebenwirkungen aufgeklärt werden und Nutzen und Risiko fortlaufend gemeinsam zwischen Arzt und Patientin abgewogen werden.

Wenn ihr andere Studien habt, die ihr von uns erklärt haben möchtet oder zu denen ihr spezifische Fragen habt, sendet sie gerne an [email protected].

Referenzen

  1. S2K Leitlinie 015/045 – Diagnostik und Therapie der Endometriose von 2020 (AWMF)
  2. Seo YS, Yuk JS, Cho YK, Shin JY. Dienogest and the Risk of Reoperation in Endometriosis. J Pers Med. 2021 Sep 17;11(9):924. doi: 10.3390/jpm11090924. PMID: 34575701; PMCID: PMC8470369.
  3. Takaesu Y, Nishi H, Kojima J, Sasaki T, Nagamitsu Y, Kato R, Isaka K. Dienogest compared with gonadotropin-releasing hormone agonist after conservative surgery for endometriosis. J Obstet Gynaecol Res. 2016 Sep;42(9):1152-8. doi: 10.1111/jog.13023. Epub 2016 May 26. PMID: 27225336.
  4. Zakhari A, Edwards D, Ryu M, Matelski JJ, Bougie O, Murji A. Dienogest and the Risk of Endometriosis Recurrence Following Surgery: A Systematic Review and Meta-analysis. J Minim Invasive Gynecol. 2020 Nov-Dec;27(7):1503-1510. doi: 10.1016/j.jmig.2020.05.007. Epub 2020 May 16. PMID: 32428571.
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Dr. med. Nadine Rohloff
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