Aktuelle Forschung zu Endometriose: Ein Interview mit Prof. Grant Montgomery

„Es ist nicht so, dass wir die Probleme morgen lösen können, aber ich denke, in 10 Jahren wird es deutlich mehr Fortschritte geben als in den letzten 20 Jahren […].“

Charlotte Weber: Könnten Sie sich bitte kurz vorstellen?

Prof. Grant Montgomery: Mein Name ist Grant Montgomery. Ich bin Forschungsstipendiat am Institut für Molekularbiologie an der University of Queensland in Brisbane, Australien. Vor über 20 Jahren begann ich in der Endometrioseforschung zu arbeiten, als ich nach Australien zog und einer Gruppe beitrat, die kurz zuvor ein Programm zur Genetik von Endometriose gestartet hatte.

Aktuell bin ich Direktor des Zentrums für Populations- und Krankheitsgenomik am IMB und mein Labor setzt die Forschung zur Endometriose fort. Unser Programm begann mit der Erforschung der Genetik von Endometriose, hat sich aber mittlerweile auf mehrere andere Projekte ausgeweitet.

Charlotte Weber: Was fasziniert Sie am meisten an diesem Thema? Was ist Ihre Hauptmotivation?

Prof. Grant Montgomery: Ich habe einen Hintergrund in Reproduktionsbiologie und Genetik. Als ich dem Queensland Institute of Medical Research beitrat, hatten Zwillingsstudien von Susan Treloar gezeigt, dass es einen starken genetischen Beitrag zum Risiko für Endometriose und auch Uterusmyome gibt.

Sie beschlossen, diese Studien weiterzuführen, und starteten ein großes Programm zur Genetik von Endometriose. Aufgrund meines Hintergrunds in der molekularen Genetik leitete ich molekulare Studien für das Programm und übernahm später die Leitung.

Ich arbeite nun seit über 20 Jahren an dem Programm. Die Krankheit ist eine echte Belastung für viele Frauen, die unter Endometriose leiden, und ich setzte die Arbeit an diesem Projekt fort, nachdem ich zur University of Queensland gewechselt war.

Charlotte Weber: Könnten Sie Ihre Arbeit für unsere Leser zusammenfassen?

Prof. Grant Montgomery: Die Zwillingsstudien zeigten, dass etwa die Hälfte des Risikos für Endometriose auf genetische Faktoren zurückzuführen ist und die andere Hälfte auf Umweltfaktoren entfällt. Das Ziel unseres Programms ist es, die genetischen Risikofaktoren zu verstehen, um die Ursachen der Krankheit zu verstehen. Dies hat länger gedauert als erhofft.

Über Prof. Grant Montgomery

Prof. Grant Montgomery ist wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Molekulare Biowissenschaften (IMB) an der Universität von Queensland in Brisbane, Australien. Er begann vor über 20 Jahren, sich mit Endometriose zu befassen. Derzeit ist er Direktor des Center for Population and Disease Genomics am IMB, wo er sich auf die genetischen Risikofaktoren der Endometriose konzentriert.

Prof. Grant Montgomery

Wir begannen damit, Frauen mit Endometriose zu rekrutieren, einschließlich Schwestern, die beide eine bestätigte chirurgische Diagnose von Endometriose hatten, und diese Ergebnisse fließen auch heute noch in unsere Studien ein. Wir haben eine Reihe genetischer Studien durchgeführt, aber der Erfolg bei der Entdeckung genetischer Risikofaktoren für Endometriose kam mit der Möglichkeit, viele Marker im gesamten Genom zu genotypisieren, da Genotypisierungschips verfügbar wurden und kostengünstig genug waren, um recht große Studien durchzuführen.

Zusammen mit dem Internationalen Endometriose-Genetikkonsortium haben wir eine Reihe von zunehmend großen Studien durchgeführt, um die genetischen Risikofaktoren zu kartieren. Die neueste Veröffentlichung des Internationalen Endometriose-Genetikkonsortiums erfolgte vor ein paar Monaten und es handelt sich um eine Studie mit über 60.000 Frauen mit Endometriose im Vergleich zu einer sehr großen Kontrollgruppe von etwa 700.000 Individuen.

In dieser Studie haben wir 42 genomische Regionen identifiziert, die zum Risiko für Endometriose beitragen, und 31 davon waren neuartig. Sie wurden in den früheren Studien nicht gesehen. Wir haben jetzt ein gutes Verständnis dafür, welche Bereiche des Genoms zum Risiko beitragen. Wir setzen unsere genetischen Studien fort, aber wir versuchen jetzt zu verstehen, wie sich diese genetischen Risikofaktoren auf die Programme der Zellbiologie und der Genexpression auswirken.

Dies hat sich als viel schwieriger erwiesen als erhofft, nicht nur für Endometriose, sondern für die meisten komplexen Krankheiten, weil die meisten dieser genetischen Risikofaktoren nicht in den codierenden Teilen der Gene liegen. Sie befinden sich in anderen Teilen des Genoms, innerhalb der Introns und auch in den Regionen zwischen den Genen. Wir glauben, dass viele kausale Varianten in den regulatorischen Regionen des Genoms zu finden sein werden, die steuern, wie Gene in einzelnen Zellen reguliert werden.

Wir hatten wirklich keine gute Karte dafür. Das ist einer der Gründe, warum es schwieriger gewesen ist als erhofft. Ich denke, ein weiterer Grund ist, dass dieses Programm für verschiedene Zelltypen etwas anders ist. Welcher Zelltyp trägt zu den Zellen bei, die die Läsionen bei Endometriose auslösen, und welche Zellen sind wichtig?

Wir müssen in der Lage sein, die einzelnen Zelltypen zu betrachten, und hatten bis vor kurzem keine guten Methoden dafür. Fortschritte in der Zellbiologie und Fortschritte in der Genomik kommen zusammen, um dies möglich zu machen.

Charlotte Weber: Was sind Ihre Forschungsziele für die Zukunft oder an welchen anderen Projekten werden Sie arbeiten?

Prof. Grant Montgomery: Wir setzen die genetischen Projekte fort. Wir versuchen zu verstehen, wie diese genetischen Varianten die Programmierung der Zellen und die Genexpression in den einzelnen Zellen beeinflussen. Wir glauben, dass in vielen Fällen die Zellen, die die Läsionen initiieren, aus dem Endometrium durch retrograde Menstruation stammen. Wir arbeiten immer noch daran, die Regulation der Expression im Endometrium zu verstehen.

Wir betrachten jetzt auch die Läsionen selbst und haben ein ziemlich großes Programm zur Zellbiologie im Labor. Wir arbeiten mit Kliniken am Royal Brisbane and Women’s Hospital in Brisbane zusammen, um Patienten für die Studien zu rekrutieren. Wir züchten verschiedene Arten von Zellen im Labor und können die verschiedenen Zellen gemeinsam kultivieren, um zu verstehen, wie das alles funktioniert.

Wir haben auch ein ziemlich großes Programm mit Professor Gita Mishra, die an der University of Queensland für eine große Studie namens Australian Longitudinal Study on Women’s Health verantwortlich ist. Sie haben etwa 60.000 Frauen in ihrer Studie. Wir untersuchen die Inzidenz von Endometriose in der australischen Bevölkerung und die Folgen für die Patienten in Bezug auf ihren Gesundheitsdienstleistungsgebrauch, den pharmazeutischen Gebrauch und die Auswirkungen auf ihren Lebensverlauf.

Das andere Arbeitsprogramm im Labor besteht darin, die Komorbidität zwischen Endometriose und verwandten Krankheiten zu verstehen. Wir arbeiten mit öffentlichen Datenbanken und eigenen Studien, um die Beziehung zwischen Endometriose und anderen Krankheiten wie Uterusmyomen, Eierstockkrebs und gastro-intestinalen Störungen zu verstehen, indem wir gemeinsame genetische Risikofaktoren identifizieren und deren Auswirkungen auf das klinische Management ermitteln.

Außerdem überlegen wir, ob wir die Früherkennung verbessern können, indem wir patientenberichtete Symptome und klinische Daten betrachten, die wir zusammenstellen können, um einen verbesserten diagnostischen Fragebogen zu entwickeln. Eine weitere große Motivation des Labors ist es zu verstehen, ob es Untergruppen der Krankheit gibt. Dies liegt daran, dass Endometriose zwischen den Patienten so unterschiedlich ist.

Die Läsionen werden an verschiedenen Stellen gefunden. Es gibt keine gute Korrelation zwischen dem Vorhandensein von Läsionen und Symptomen. Ist es nur eine extrem variable Krankheit oder gibt es wirklich Untergruppen von Endometriose, wie wir sie für einige Krebsarten gesehen haben? Ich denke, das ist eine der entscheidenden Fragen, die wir wirklich klären müssen, denn offensichtlich hat das Verständnis der Untergruppen von Krebs einen großen Einfluss auf die personalisierten Behandlungen gehabt.

Wir führen eine Menge Arbeit sowohl selbst als auch mit unseren Kollegen und dem Internationalen Endometriose-Genetikkonsortium durch, um dies anzugehen. Wenn wir Marker für verschiedene Untergruppen entdecken können, würde dies in verbesserte personalisierte Behandlungsmöglichkeiten münden. Bevor wir jedoch Vorhersagen treffen können, was das sein wird, müssen wir zuerst die Arbeit machen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die großen Fragen, die wir derzeit zu klären versuchen, lauten, ob es unterschiedliche Untergruppen von Endometriose gibt, die die Variation in der Krankheitspräsentation erklären würden, und wie wir die aktuellen Informationen nutzen können, um bei der früheren Diagnose zu helfen.

Charlotte Weber: Okay, das sind zwei Teile, an denen Ihre Arbeit zur Diagnose und zur Therapie beiträgt.

Prof. Grant Montgomery: Alle von mir angesprochenen Aspekte tragen dazu bei. Die genetischen Studien, die wir durchgeführt haben, versuchen zu verstehen, wie die genetischen Risikofaktoren die Biologie verändern und somit zur Krankheit beitragen. Wir rekrutieren Teilnehmer für große Studien, bei denen wir gute klinische Daten zur klinischen Präsentation haben, und arbeiten mit anderen Kollegen national und international zusammen, um über ausreichende Leistungsfähigkeit für aussagekräftige Antworten zu verfügen.

Unsere epidemiologischen Studien mit der Australian Longitudinal Study on Women’s Health, Zellbiologie- und Genomikstudien tragen alle dazu bei, uns darüber Gedanken zu machen, wie eine frühere Diagnose und bessere Wege für personalisierte Behandlungen gefunden werden können.

Ein Ansatz, den Dr. Sally Mortlock, eine der Wissenschaftlerinnen, die in meiner Gruppe arbeiten, verfolgt, besteht darin, die genetischen Korrelationen zu untersuchen, die zwischen Endometriose und anderen Merkmalen und Krankheiten bestehen. Ein Vorteil aller jetzt verfügbaren genetischen Daten sind die expandierenden Datensätze zu genetischen Risikofaktoren für Merkmale und Krankheiten aus vielen unabhängigen Studien.

Wir können diese Informationen nutzen, um die Überlappung in verwandten Zuständen genauer zu betrachten und genetische Korrelationen sowie Ursachen und Folgen dieser Überlappung zu untersuchen. Sally und ihre Kollegen und Studenten haben genetische Überschneidungen zwischen Endometriose und einer Reihe von Merkmalen und Krankheiten nachgewiesen, darunter verschiedene Schmerzzustände, andere reproduktive Merkmale, Eierstockkrebs und gastrointestinale Störungen.

Zum Beispiel zeigen aktuelle Ergebnisse, dass Endometriose genetisch mit häufigen gastrointestinale Störungen wie Reizdarmsyndrom (IBS) und gastroösophagealer Refluxkrankheit (GORD) korreliert ist, wobei Hinweise darauf vorliegen, dass genetische Risikofaktoren für IBS und GORD das Risiko für Endometriose beeinflussen. Diese Ergebnisse erklären, warum Symptome für Endometriose und gastrointestinale Störungen sich überschneiden können und manchmal zu Fehldiagnosen und Verzögerungen bei der Behandlung für Endometriose führen können.

Charlotte Weber: Ich denke, es ist leicht zu verstehen, dass Sie an verschiedenen Teilen der Krankheit arbeiten, wie wir gesagt haben, an der diagnostischen und therapeutischen Komponente und dem Verständnis anderer Krankheiten, die mit Endometriose zusammenhängen. Das ist eine Menge Arbeit, die Sie leisten, und ich denke, dass wir diese Botschaft wirklich verstanden haben.

Prof. Grant Montgomery: Ein Grund zur Hoffnung ist, dass trotz des bisher langsamen Fortschritts Endometriose eine recht schwierige Krankheit ist, an der zu arbeiten ist, aufgrund der Variation in der Präsentation, haben sich die Genomik- und Zellbiologiemethoden in den letzten fünf Jahren wirklich verändert.

Ich denke, wenn wir alle diese Methoden zusammenbringen und die Informationen und neuen Methoden intelligent nutzen können, können wir in den nächsten fünf bis zehn Jahren viele Fortschritte beim Verständnis der Krankheit erwarten. Wenn wir diese neuen Daten mit detaillierten Patienten- und klinischen Informationen kombinieren können, hoffen wir wirklich, in der Lage zu sein, die Krankheit auf eine Weise zu verstehen, wie wir es bisher nicht konnten.

Es ist nicht so, dass wir die Probleme morgen lösen können, aber ich denke, in 10 Jahren wird es deutlich mehr Fortschritte geben als in den letzten 20 Jahren, um es so auszudrücken. Einiges davon wird sich wirklich auf die Patienten auswirken.

Charlotte Weber
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